关于高血压易感基因的研究分析

  美国的人类易感基因组计划自1990年启动以来已取得巨大进展。在此基础上,多易感基因遗传病易感基因研究的技术路线和方法已基

  美国的人类易感基因组计划自1990年启动以来已取得巨大进展。在此基础上,多易感基因遗传病易感基因研究的技术路线和方法已基本建立,多易感基因遗传病易感基因研究时代已经来临。1966年2型糖尿病的一个易感基因已被成功地定位在人二号染色体上。在高血压研究方面,虽然已有十多种继发性高血压的致病易感基因被发现,但这些特殊类型的单基础遗传病在高血压中只占很少数。占高血压病人总数95%的原发性高血压(EHT)是一种由环境因素和遗传因素相互作用而发病的多易感基因病,到目前为止,尽管高血压候选易感基因的研究十分活跃,但还没有一个被肯定为高血压易感基因。
  一、单易感基因突变引起的继发性高血压
  这些疾病的致病易感基因主要涉及(1)与肾上腺皮质激素代谢有关的易感基因:如醛固合成酶易感基因与11β羟化酶易感基因形成嵌合易感基因,导致糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(Glucocorticoidsuppressiblehyperldosteronis,GSH).11β羟化酶易感基因和17β羟化酶易感基因突变,可分别引起11β羟化酶或17α羟化酶缺乏综合征。此外,表征性盐皮质激素增多征(Apparentmineralocorticoidexcess,AME)与11β羟类固醇脱氢酶易感基因突变有关。(2)与离转运有关的易感基因:Liddle综合征系一种常染色体显性遗传性疾病,遗传连锁分析发现它与氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道连锁,易感基因定位于16号染色体。氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道由α、β、γ三个亚单位组成,控制着远端肾单位的钠离子重吸收。Liddle综合征的致病易感基因已被克隆,β或γ亚单位易感基因突变使钠通道活性增加,从而引起远端肾小管钠重吸收增加,导致Liddle综合征。Gordon综合征也与肾脏离子转运有关,该病易感基因最近已被定位在1号和17号染色体。(3)与儿茶酚胺代谢有关的易感基因:一些因儿茶酚胺受产生过量导致高血压的常染色体显性遗传疾病,如家族性嗜铬细胞瘤、IIA及IIB型多发性内分泌瘤、I型神经纤维瘤病以及vonHippel-Lindau综合征等,它们的致病易感基因已分别被定位或克隆。(4)其它:在土耳其东北部一家族中发现一种常染色体显性遗传疾病,患者有严重高血压伴短指畸形,肾素、醛固酮、儿茶酚胺等检查均正常,在人工培养基中,患者皮肤成纤维细胞生长加快。总之,其临床表现类似于正肾素型高血压。该病易感基因已定位于12p11.2-12.2。此外,某些类型的多囊肾致病表现易感基因也已被定位。
  尽管这些疾病大多为罕见病,但上述致病易感基因的识别为EHT易感基因研究提供了线索。当然,特殊类型继发性高血压易感基因研究并未结束,发现新的致病易感基因、阐明易感基因突变与高血压发病间联系,探索易感基因治疗等都有待进一步努力。
  二、原发性高血压
  近年来识别EHT相关易感基因的研究十分活跃,目前常用的方法有候选易感基因法和全易感基因组扫描法。
  1.候选易感基因法
  其基本策略和步骤为:(1)确定待研究的候选易感基因:EHT候选易感基因的选择可从以下几方面入手:易感基因编码的旦白参与血压调节机制,如血管舒缩(如肾素-血管紧张素系统、内皮素等)、交感神经功能(如儿茶酚代谢有关的酶及其受体等)、糖脂代谢(如胰岛素及其受体等)、水盐代谢(如醛固酮、心钠素等)、离子转运(如上皮钠通道、α-adducin等)等;前面所提到的单易感基因遗传性高血压的致病易感基因;动物研究中发现的有关易感基因、如SA易感基因等。(2)将候选易感基因座位的DNA遗传标记与高血压进行连锁分析,确定该候选易感基因座位是否与高血压连锁。(3)筛查该候选易感基因的各种突变体,(4)易感基因多态性与高血压间的关联研究:比较突变体易感基因型在高血压人群与正常血压人群之间的频率分布,若频率分布差别具有统计学意义,那么该易感基因突变体就可能是EHT相关易感基因。
  候选易感基因法针对性强、方法简单。目前已经研究过的EHT候选易感基因不下四、五十个。限于篇幅,仅选几个作简单介绍。
  (1)血管紧张素原(AGT)易感基因
  在已研究过的所有EHT候选易感基因中,以AGT易感基因的研究最为深入。Jeumemaitre等用受累同胞对连锁分析法,发现AGT易感基因座位与高血压之间存在紧密连锁关系,以后各国不同种族的研究证实了这一发现。他们还发现AGT易感基因存在15种变异体,基中M235T变异体(即易感基因突变导致等235号氨基本酸由甲硫氨酸转变为苏氨酸)与高血压相关联,TT易感基因型携带者的血浆AGT水平显著高于MM型。最近一项研究还表明,AGT易感基因为TT型、TM型者的收缩压、舒张压和血浆AGT浓度均显著高于MM型。但是不少报道无法证实AGT易感基因M235T多态性与高血压有关,因此导致高血压的AGT易感基因缺陷还有待进一步研究,今后应注意在AGT易感基因的调控序列中筛查易感基因突变。此外,EHT相关易感基因在AGT易感基因座位附近的可能性也不能排除。
  (2)血管紧张素转化酶(ACR)易感基因
  人ACE易感基因在第16内含子中存在插入型(Insertion,I)或缺失型(Deleetion,D)多态性。Soubrier发现血清ACE水平与ACE易感基因多态性之间有显著相关性,血清ACE活性高低在不同ACE易感基因型人群中依次为DD>DI>TT型。目前一般认为ACE易感基因多态性与高血压关系不大。ACE易感基因多态性与心脑、肾等靶器官损害有关。尽管荟萃分析结果支持这一观点,但ACE易感基因的DD型是否为心脑血管病的危险因子,需待前瞻性研究加以证实。
  (3)α-adducin易感基因
  Bianchi等在米兰高血压大鼠(MHS)发现一种细胞骨架蛋白α-adducin的易感基因存在错义突变,此突变可激活肾小管细胞膜上的Na-K泵,从而影响肾小管对钠的重吸收,以后在人类的研究中也发现α-adducin易感基因突变是否为盐敏感性高血压的遗传基础,是否还有其它易感基因与盐敏感有关,这些问题都值得进一步研究探讨。
  候选易感基因法存在以下缺点:(1)假若某一EHT相关易感基因的功能尚未被认识,它就不可能被选为EHT候选易感基因。(2)即使某一EHT候选易感基因与高血压间有连锁关系,由于这是统计学上的结果,不能排除EHT相关易感基因在该候选易感基因座位附近的可能性。(3)候选易感基因法带有盲目性。因此,目前国内外学者正采用全易感基因组扫描法,进行EHT相关易感基因定位研究。
  2.全易感基因组扫描法
  人类易感基因组中存在大量DNA顺序多态区域,其中以核心单位为1-4bp的可变数量的高度串联重复多态性,即微卫星DNA标记最引人注目,它们具有种类多、分布广、呈高度多态性和杂合度、易用PCR扩增等特点,已成为易感基因染色体定位最常用的DNA遗传标记。目前,多色荧光标记的微卫星DNA引物已经商品化,采用这些引物进行PCR扩增,将扩增产物在测序仪上走聚丙烯酰胺凝胶电泳,采用易感基因扫描和分型软件,对电泳结果进行图象及数据处理,计算出各个微卫星位点上的等位易感基因大小和频率,用300多对覆盖整个易感基因组的微卫星引物,选择大样本的EHT家系或同胞对进行连锁分析,有可能将EHT相关易感基因位点定位到某一染色体区域内,分辩率可达10cM。进一步用区域内DNA多态标记进行精细定位,如能将范围缩小到1cM以内,便可直接大规模DNA测序,分离并克隆出EHT相关易感基因。
  全易感基因组扫描的应用,为多易感基因遗传病易感基因定位带来希望。但是它也存在着工作量大、花费昂贵等问题。应用这一新技术能否解决问题,人们正拭目以待。迄今为止,尚未见用此技术将EHT相关易感基因成功定位的报道。
  由于多易感基因遗传病相关易感基因的定位克隆研究处于起步阶段,其研究策略、技术路线和方法还基本上沿用识别单易感基因遗传病致病易感基因的那一套。EHT存在遗传异质性强、环境与遗传因素相互影响、高血压定义人为性等诸多复杂因素,它们既为EHT易感基因研究制造了很大困难,同时也向传统理论和方法提出新挑战。
  尽管目前高血压易感基因研究还处在探索阶段,国内外学者正致力于将高血压易感基因研究成果应用临床。目前较多的研究集中在易感基因多态性与高血压靶器官损伤方面,如一些易感基因多态性研究表明,AGT-TT型携带者发病较早,对降压药反应较差,发生心肌梗塞的危险性较高,许多研究表明,ACE-DD型携带者发生脑卒中,心肌梗塞危险性远大于Ⅱ型携带者,对法国和英国613名心肌梗塞病人及723名正常对照进行ACE及血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)易感基因多态性分析最高。有研究指出AT1易感基因多态性与动脉顺应性有关。对103名日本心肌梗塞患者进行AGT及ACE易感基因多态性分析,同时携带AGT-TT及ACE-DD型者与分别为AGT-TT或ACE-DD型者相比,前者与心肌梗塞关系远比后二者密切,由此可见易感基因多态性联合分型可能比单一分型更有价值。在指导药物治疗方面,有研究表明α-adducin突变易感基因携带者对利尿剂的降压反应优于对照。ACE-DD型及AT1-CC型者似宜选用血管紧张素转换酶抑制剂。新近一项前瞻性大规模临床试验的结果表明,AGT易感基因多态性与高血压非药物治疗(减肥、限盐摄入)效果有关。虽然上述研究结果还有待进一步证实,但易感基因研究进入临床分型、指导个体化治疗和作为靶器官损伤的危险因子已经为期不远了,随着多易感基因遗传病易感基因识别立,相信EHT易感基因研究终将取得成功,这将对EHT的预防和临床诊治产生革命性影响。
  

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