用溶瘤病毒猎杀肿瘤

  一些病毒在经过特殊的改造后,能有效地感染、破坏人体内的肿瘤,但对健康组织没有明显损伤。目前已有十余种抗肿瘤病毒进入了

  一些病毒在经过特殊的改造后,能有效地感染、破坏人体内的肿瘤,但对健康组织没有明显损伤。目前已有十余种抗肿瘤病毒进入了临床试验阶段,它们可以作为单独的疗法,或者与现有的疗法联用。
  1904年,意大利的一位妇女遭遇了两件威胁生命的事:先是被诊断出宫颈癌,后又被狗咬伤。医生为她注射了狂犬疫苗,而她那“大得不可思议”的肿瘤紧跟着消失了。直到1912年,她体内都没有再出现过肿瘤。
  此后不久,其他几个患有宫颈癌的意大利妇女也注射了这种疫苗——一种减毒的狂犬病毒。尼古拉·德帕斯(NicolaDePace)在1910年写了一篇报道,对疫苗的疗效进行了这样的描述:一些患者身上的肿瘤缩小了——这可能是因为病毒以某种方式杀灭了癌细胞。不过,这些患者最终都死于癌症复发。
  新的疗法
  患者终究未能幸免,但一个新的概念从此诞生——利用能杀死恶性癌细胞的病毒来治疗癌症,即现在所说的“溶瘤病毒疗法”(oncolyticvirotherapy)。研究人员已在实验室的动物模型中获得了一些成功,但很长一段时间以来,临床试验中的病人,仅有部分能对药物产生应答,治愈病例更是十分罕有,溶瘤病毒疗法因此一直处在癌症研究的次要位置。这种疗法自身也面临诸多困境:人们还不清楚溶瘤病毒的作用机制,也不知道怎样使用病毒来治疗肿瘤;科学家也缺少能改造出更有效的病毒株的工具,并且,医生往往不愿用病原体去感染患者。医生更青睐毒物(即化疗药物),而非微生物,这主要是因为化疗药物让他们觉得“更安全”,也因为他们对化疗药物的理解得更透彻。
  然而,今时已大不同于往日。自上世纪90年代起,研究人员对癌症和病毒有了更深入的理解,也获得了操作基因的工具,进而逐渐揭示了病毒攻击癌细胞的具体机制。研究人员也开始设计方法,想要从遗传学上改变病毒,增强它们杀伤癌细胞的能力,并防止病毒引起不必要的副作用。
  他们的付出已经得到了回报。已有十余种针对不同癌症的溶瘤病毒进入了不同的临床试验阶段。其中,几个进展最快的病毒为研究人员带来了希望,美国食品及药品管理局(FDA)有望在几年内批准其中一种或几种病毒用于癌症治疗。
  特别值得注意的是,科学家在2013年6月召开的美国临床肿瘤学会年会上发布的研究结果显示,在一项使用病毒疗法治疗晚期转移性黑色素瘤(一种皮肤癌)的大规模临床试验中,11%的患者对治疗产生了“完全应答”——治疗后体内再无癌症迹象。
  这种名为T-Vec的药物,是一种经基因改造的单纯疱疹病毒,可以对肿瘤进行双重打击:既能直接破坏癌细胞,又可产生一种名叫GM-CSF的蛋白质来刺激免疫系统,促使免疫系统攻击癌细胞。许多癌症疗法都有严重的副作用,与之形成鲜明对照的是,这种病毒所引起的最严重的副作用是只流感样症状,如疲劳、畏寒、发热。生产该药物的安进公司(Amgen)在2013年11月和2014年春季发布了临床研究的总体生存期数据:那些接受T-Vec治疗的患者自用药以后的生存时间,比单独用GM-CSF治疗的患者长4个月。
  这样的数据看起来或许令人失望。但研究人员兴奋地发现,接受治疗的患者中,每10个就有1个能对T-Vec产生完全应答,这一比例超过了近期获批的所有用于治疗转移性黑色素瘤的药物——其中包括一种叫做维罗非尼(Vemurafenib)的药物。维罗非尼2011年获批用于治疗转移性黑色素瘤。在其获批前,《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊登过的一项研究表明,受试者对维罗非尼的完全应答率不到1%——远小于T-Vec。
  在T-Vec的案例中,最为鼓舞人心的是2009年的一项报告。报告显示,对此疗法有应答的患者中,近90%都存活了3年以上。例如,新泽西州一位名叫休·博林(SueBohlin)的女性黑色素瘤患者,标准的疗法对她均已无效,癌细胞仍在持续扩散。她因此加入了T-Vec的临床试验。治疗3年以后,现年61岁的博林摆脱了癌症。“我是幸运者之一,”她说,“T-Vec是我的‘神药’。”
  毋庸置疑,我们的目标,是希望将博林的经历变得更具普适性,使得可以完全摆脱肿瘤的患者比例超过11%。一些正处于临床试验中的病毒很可能就有这样的疗效。而与此同时,研究溶瘤病毒疗法的科学家们(包括本文的两位作者)将继续探索,寻找对更多患者更加有效的病毒疗法。
  可编程的“活机器”
  病毒的许多特质,都十分有利于杀伤癌细胞。科学家正在设法对其中的一些进行强化,从而改善其效价强度(potency,指达到某种治疗效果所需的药物剂量)和安全性。举例来说,某些病毒——不论是单独用于治疗,还是与一些刺激因子共同作用——会选择性地感染癌细胞,避开正常细胞;还有一些病毒只在癌细胞中复制,不会伤害正常细胞。这种选择效应对减小药物的毒副作用非常重要,因为毒副作用常常源于药物对正常组织的伤害。
  一旦进入癌细胞,病毒就会成为强大的杀戮机器。自然界中,没有任何病毒可以离开宿主细胞独立繁殖。但是,一旦病毒在细胞中找到了适宜的条件,它们就能劫持细胞中负责基因复制与蛋白合成的“机器”,为自己的复制服务。如果病毒能顺利地劫持癌细胞,一个病毒就会产生一群子代病毒,然后从被感染的癌细胞中鱼贯而出,进而寻找和感染周围甚至更远处的癌细胞。有时候,逸散的病毒能在冲出宿主细胞的同时将其撕成碎片,即将其“溶解”,“溶瘤病毒”疗法也因此得名。在另一些情况下,病毒会更加低调地杀伤癌细胞,它们可以精确地调控癌细胞,启动细胞的自毁程序,诱其“自杀”——进入所谓的“细胞凋亡”(apoptosis)过程。本质上,进入人体的病毒可以被看作这样一类药物:它们能将被感染的细胞变为“药物工厂”,制造出更多的药物,继而再将这些“工厂”关闭。
  病毒疗法的另一个优势,在于能通过多条路径攻击癌症。很多抗癌药仅能干扰癌细胞的一类功能——这是一个普遍的缺陷,因为恶性细胞经常能找到应对这种干扰的方式。而且,癌细胞构成的是一个生态系统——它们都由某一个异常的祖代细胞繁衍而来,但各自具有不同的遗传变异和其他异常特征。因此,对某些癌细胞有效的药物,对另一些癌细胞不一定有效。以上就是肿瘤对治疗产生耐药性、复发并使患者死亡的两大原因。正是由于这些原因,医生经常会使用多种治疗方法,从多角度攻击肿瘤——就像如今对HIV携带者的治疗模式一样。然而,病毒疗法本身,就更像是一个由多种疗法组成的联合体,而非只具有一种功能的单调工具——因为病毒能同时破坏癌细胞的多种进程。所以,相较而言,癌细胞不容易对病毒产生耐药性。
  除了直接破坏癌细胞,入侵的病毒还会触发若干“旁观者机制”(bystandermachanism)。这其中包括一种名为血管萎陷(vascularcollapse)的机制。通过旁观者机制,病毒能够杀死那些无法被病毒感染的癌细胞。这些病毒虽然主要感染癌细胞,但某些病毒还能感染肿瘤血管,将免疫细胞召集至血管部位,将其摧毁,最终阻断输向肿瘤的血流。另一种重要的旁观者机制,则会将免疫细胞迅速召集至肿瘤部位,以对抗病毒的感染。过去,这类免疫应答常被看作妨碍病毒疗法获得成功的主要原因。理论上讲确实如此:迅速而强劲的免疫攻击,可以赶在病毒感染更多癌细胞之前,清除被病毒感染的细胞。事实上,早期的研究人员都在想办法避开免疫系统,从而为病毒在肿瘤内部的扩散争取时间。
  但是,最近的研究显示,这些免疫细胞有时会调转枪头,去攻击癌细胞。在很多情况下,这一点对治疗至关重要。虽然我们还不完全清楚这种转变是何时、为何,以及如何发生的,但我们知道,病毒在感染、杀伤癌细胞的过程中制造了许多细胞碎片,这些碎片可以诱导机体制造一种名为细胞因子(cytokine)的免疫刺激小分子,并激活免疫系统的树突状细胞。树突状细胞的常规任务,是检查机体内是否有异物存在,并向免疫系统的T细胞发出警报,启动其应答机制,抗击这些显而易见的“入侵者”。我们认为,在这种情况下,树突细胞就能够将把肿瘤的组分当做“异物”处理,并唤醒整个免疫系统,使其意识到病人体内有肿瘤正在生长。
  除了以上这些极具潜力的优势,病毒还具有“可改造性”,经改造的病毒能够获得天然病毒所没有的特点。例如,通过遗传学改造,我们可以降低病毒在健康细胞内复制的能力,提高它们在癌细胞中复制的选择性。我们也可以通过改造病毒的基因组,赋予它们其他抗癌特性——例如T-Vex病毒那种促进机体对肿瘤进行免疫攻击的能力。
  利用病毒的力量来治疗肿瘤,是一项已经进行良久,并正在取得进展的工作。分子遗传学、癌症生物学、肿瘤免疫学、免疫治疗学、病毒学和基因治疗等领域数十年的研究结果,使得研究人员终于得到了他们所需的一整套工具和知识,利用病毒与人体的相互作用来治疗肿瘤。我们已经证实,溶瘤病毒疗法能有效地治疗癌症。当下的问题是,如何使它对更多的患者产生效果,并且最终实现德帕斯在百年前的梦想,与病毒“化敌为友”,拯救癌症患者的生命。

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