糖尿病肾病易感基因的研究现状分享

  随着糖尿病发病率的逐年上升及糖尿病病人寿命的延长,糖尿病 肾病(DN)已成为糖尿病患者致死和致残的主要原因之一。在许多发

  随着糖尿病发病率的逐年上升及糖尿病病人寿命的延长,糖尿病 肾病(DN)已成为糖尿病患者致死和致残的主要原因之一。在许多发达国家已为终末期肾病的主要原因,占透析和肾移植病人的1/3。因此,如何确定DN的易感因素,对易感者及早采取针对性的防治措施是当前DN研究的重要课题。
  许多证据提示,遗传因素在DN的发生中起着重要作用。临床流行病学研究发现1型糖尿病DN 的发生率在糖尿病发病15~20年内逐年升高,在25~30年后达到高峰,发病率约为30%;而糖尿病视网膜病变(DR)却随着病程的延长而逐年升高,达60%~70%或更高。糖尿病控制和并发症试验(DCCT)结果证实DN发生率与血糖控制水平相关,但是,26%的病人尽取得了良好的血糖控制,仍有尿白蛋白排泄率升高。相反,某些病人尽管多年血糖水平控制不佳,却不发生DN。Seaquist等报告在有DN的糖尿病先证者的同胞中有83%发生DN,而无DN的先证者的同胞中DN的发生率为17%;Danish研究结果是33%比10%,Quinn等的结 果为39%比19%。DN发病率在不同种族间存在很大差异。与高加索人相比较,亚洲及美洲- 加勒比地区人种中DN发病率较高,有报告在Pima印第安人中DN发生率为60%,人群间的这种 差异可能与遗传易感性的不同有关。对肾脏病理的研究结果提示肾脏本身的因 素在DN发病中起作用。Fioretto等发现,1型糖尿病者患DN的肾小球病变程度相似。换言之,1型糖尿病先证者及其同胞中,先后发生DN且基底膜增厚和系膜扩张等肾脏病变的程度相似。1型糖尿病的DN患者因ESRD接受肾移植10年后,移植肾发生肾脏损害的程度 明显不同,且与血糖控制水平无关。该结果提示,移植肾固有的因素决定了在糖尿病状态下 肾脏损害的严重程度。
  一、与糖尿病病因相关的基因
  1.人类白细胞相关抗原(HLA)基因区:由于发现HLA-DR4与1型糖尿病视网膜病变相关,且HL A-DR3与某 些非DN的肾脏病变相关,该基因区被认为是DN发病的候选基因,它位于染色体6q21,但大多数研究结果显示二者间并无相关性。Doria等对133例初发1型糖尿病病例随访16~20年后进行检测,发现与1型糖尿病相关的等位基因--与DR3连锁的0302和0201,在明显蛋白尿组、 微量蛋白尿组和正常蛋白尿组中的分布频率一致。因此,在HLA-Ⅱ类抗原位点的基因多态 性与DN易感性无关。但是,在I类抗原区有不同的情况,最近英国学者对172例无蛋白尿的1 型糖尿病的研究发现,表达I类HLA-A2抗原者比其它基因型有更高的尿白蛋白/肌酐比率(1 .53∶0.88mg/mmol,P<0.003)。在5年的随访研究显示,发展为明显DN的病人比无蛋白尿的病人有更高的HLA-A2频率(47%∶10%,P<0.01)。因此,1型糖 尿病的DN与HLA位点的关系有待进一步研究。
  2.胰岛素基因区:该基因位于染色体11p15,大约50kb,包括酪氨酸羟化酶基因、胰岛素基因、胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-2)基因。与无蛋白尿患者相比,明显蛋白尿患者有显著增多的胰岛素I类等位基因纯合子(75%∶58%,P<0.01),纯合子者患DN的危险性增高2倍。最近在对与5’-VNTR连锁不平衡的3’区(INS/+1140)的多态性研究中得到了 同样结果,纯合子者出现临床蛋白尿的相对危险度增加2.6倍。两个不相关的研究取得了同样的结果,证明INS区的多态性与DN发病相关。
  二、与血压调节相关的基因
  对高血压的流行病学调查,提示DN的易感性与原发性高血压的易感性有很大的重叠性,并提出高血压易感基因可能就是DN易感基因的假说。Krolewski等和Barzilay等分别报告:发生DN与无DN的患者相比,DN患者的父母患高血压的比例明显升高。如果父母之一患高血压,其1 型糖尿病子女发生DN的相对危险度增加3.3倍。Wiseman等和Gall等调查发现:在1型糖尿病和2型糖尿病患者中,出现微量白蛋白尿者其血压明显升高。最近的一个前瞻性研究显示,在正常血压无蛋白尿的1型糖尿病病人中,出现微量白蛋白尿者其平均动脉血压明显升高,与以前对青少年1型糖尿病患者血压的回顾性研究之结果一致。
  1.编码离子转运的基因:这些基因作为DN的候选基因是因为发现在发生临床DN的1型糖尿病患者红细胞中Na/Li交换增加。在体外已观察到Na/Li交换是生理性Na/H交换的一种方式。Na/H交换调节细胞的pH值、细胞体积及增殖。已有报道Na/H转运异常与DN相关,Ng等发现1型糖尿病患者中,有蛋白尿者与无蛋白尿者相比,白细胞内pH值和Na/H交换Vmax均明显升高,且该异常不因细胞传代而改变。Trevisan等发现,伴DN的1型糖尿病患者其皮肤纤维母细胞培养,与无DN和非糖尿病患者相比,Na/H活性增加、细胞的增殖加快,提示可能是遗传因素造成这种结果。Na/H交换至少有5个异构体分布于不同的组织 ,分别命名为NHE1-5, 而NHE1占Na/H活性的绝大部分。编码该蛋白的基因位于染色体1p35-36 ,大约70kb,包括12个外显子。目前已排除NHE1基因与原发性高血压的关系,但NHE1基因在 DN发病中的作用尚未排除。Ng研究发现在1型糖尿病的DN患者中,免疫淋巴母细胞存在Na/H 动力学异常,但Doria对36例1型糖尿病患者用PCR-DGGE筛查相应的NHE1基因区,未发现任何碱基改变,而且至今尚无NHE2、NHE3、NHE4、NHE5在高血压和DN相关的研究报告。
  2.编码肾素-血管紧张素系统(RAS)的基因:
  (1)肾素基因:肾素催化血管紧张素原转化成血管紧张素I,是RAS的限速步骤,该基因位于染色体1q32,在对1型糖尿病的研究中,虽然DN和DR患者有明显升高的肾素原,但在对长病程的1型糖尿病病例的对照研究中,Angelico未发现其与DN的相关性,到目前为止,尚无该基因对DN发病相关的报道。
  (2)血管紧张素原基因:血管紧张素原基因(AGT),位于染色体1q43-42,大约13kb。Jeunem aitre等筛查了该基因5’非翻译区及其外显子,发现其M235T和T147M与原发性高血压相关。在原发性高血压患者中,235T及147M等位基因的频率升高,但未被其它学者研究证实。Doria等筛查了146例1型糖尿病病人,其中无白蛋白尿75例、微量白蛋白尿30例、明显蛋白尿者41例,其235T等位基因分布三者间无显著性差异。Fogarty及T arnow在1型糖尿病的病例对照研究中未发现M235T多态性与DN发病相关。Ohno-T对2型糖尿病的研究亦未证实M235T与DN发病相关。最近,德国学者通过对大样本的1型糖尿病(n=3 60)和2型糖尿病(n=300)的研究中未证实M235T与DN发病的相关性。但美国 和法国学者报道在血糖控制不好的糖尿病患者的DN中,235T等位基因的频率明显升高。
  (3)血管紧张素I转换酶基因:血管紧张素I转换酶(ACE)基因位于染色体17q23,包含26个外显子和25个内含子,大约21kb。因ACE抑制剂能有效控制DN的发展,ACE基因作为DN的候选基因研究最多而倍受关注。1990年Rigat发现其16内含子的一个287bp的插入/缺失(insertion/deletion,I/D)多态性,D等位基因与血浆ACE水平正相关。1994年Marre等研究了62例微量白蛋白尿、大量蛋白尿及62例无白蛋白尿的1型糖尿病病人,显示I/I基因型 者DN发生的危险度降低。Doria等用变性梯度凝胶电泳(DGGE),发现了该基因一个1Dde多态性位点,共有3个等位基因(“+”、“-”、“=”)。在一组未显示I/D多态性与DN发病相关的1型糖尿病病人中,却发现“=”等位基因频率在DN病人中明显升高,并发现“=”和D等 位基因的单倍型者其患DN的机会是其它基因型的4倍,而与高血压、血糖控制水平和肾脏损害程度无关。Schmidt等分析168个三种基因型的有蛋白尿的2型糖尿病患者的临床过 程,发现大多数(95%)DD型病人在10年内进展为终末期肾病,且死亡率明显增加,这种基因型对肾功能下降速度、加速向终末期肾病进展的影响,在另外几个研究中得到进一步证实。Jacobsen等报告ACE的I/D多态性影响ACEI对1型糖尿病肾病患者的长期(7年)疗效,D等位基因减弱ACEI的疗效,D/D纯合子病人与I/D或I/I基因型病人相比,其GFR下降率明显增快,且多元回归分析提示HbA1c、白蛋白尿和DD基因型独立地影响 GFR的下降。因此检测ACE基因型,可以指导临床ACEI的合理使用。
  (4)血管紧张素Ⅱ受体基因:血管紧张素Ⅱ受体(AT)基因有两个亚型,即AT1和AT2。在肾脏和血管平滑肌主要是AT1的表达,所以该受体介导了大部分血管紧张素Ⅱ的血管收缩活性。AT1基因位于染色体3q21-25,大约2.2kb。有研究发现该基因的A1166C多态性与高血压相关 。Doria等在对血糖控制不良的1型糖尿病病人研究中发现,1166C等位基因在DN患者中频率升高。但在欧洲大样本1型糖尿病的研究中未发现AT1基因多态性与糖尿病微血管病变的相关性。
  3.调节胰岛素敏感性的基因:许多胰岛素抵抗综合征的临床特点如高血压、脂代谢紊乱、增高的冠心病危险度等在1型糖尿病的DN病人中发生率升高,且红细胞中Na/Li交换活性增加, 该现象在非糖尿病高血压中与胰岛素抵抗相关。在2型糖尿病中,胰岛素抵抗与微量白蛋白尿发生有关。可以设想胰岛素抵抗与DN有共同的遗传基础。
  胰岛素受体基因位于染色体19p13,Doria等发现该基因存在Rsal酶的限制片段多态性,在1型糖尿病微量白蛋白尿患者中U/L基因型明显增加,在明显蛋白尿患者中U/U基因型明显增加, 但需要更多的研究证实。
  三、编码肾小球组成成分的基因
  1.编码Ⅳ型胶原的基因:肾脏基底膜和系膜基质主要由胶原Ⅳ组成。在糖尿病病人中,基底 膜增厚和系膜扩增主要与过度的胶原Ⅳ产生有关。在糖尿病的动物模型中,肾脏的改变伴随着胶原ⅣmRNA水平的升高。胶原Ⅳ是由三条链组成的螺旋分子,糖尿病病人系膜区积聚的胶 原Ⅳ由两条a1链和一条a2链组成。编码两条链的基因(co14A1和co14A2)位于染色体13q3 3-34,大约150kb,包括52个外显子和51个内含子。Krolewski等研究发现患病15~20年的1型糖尿病病人co14A1基因内含子42存在的HindⅢ限制片断长度多态性,发现明显蛋白尿者以 HindⅢ多态性的杂合子占优势,显示co14A1基因的变异与DN的进展有关。在45外显子发现另一个与上述多态性连锁不平衡的多态性,但尚无其与DN发病相关的报道。
  2.编码硫酸肝素的基因:硫酸肝素是肾小球基底膜的组成成分,附着在Ⅳ型胶原形成的支架 表面,其所带负电荷形成了肾小球滤过时的电荷屏障。有遗传缺陷的糖尿病可能导致硫酸肝素的合成减少,造成肾小球基底膜结构和功能的改变,加速肾小球硬化。在糖尿病动物模型 及患者中已证明有硫酸肝素的合成减少,造成电荷屏障的丧失。Hansen等研究 了编码肾小球基底膜硫酸肝素的Perlecan基因,发现其一个限制片断长度多态性对DN的发病相关。
  3.与肾脏组成成分有关的其它基因:编码生长因子和细胞因子基因的表达异常可能增加系膜细胞增殖和细胞外基质的产生。白介素1(IL-1)是强有力的系膜细胞增殖刺激物,有资料认为IL-1基因型的改变与2型糖尿病和1型糖尿病病人的DN发生相关,但亦有相反的报道。最近,德国学者报告IL-1受体拮抗基因与1型糖尿病和2型糖尿病之DN发病相关。另外,在对日本民族2型糖尿病的研究中发现脂蛋白E基因多态性与DN发生相关,但美国学者的一份报道 未发现这种相关性。
  四、与非胰岛素依赖的糖代谢相关的基因
  1.多元醇通路的激活:在糖尿病高血糖状态下,多元醇通路被激活。已有证据醛糖还原酶 基因的不同表达影响糖尿病慢性并发症的发生。在人类不同组织中,AR蛋白及活性水平有异质性,且AR的组织水平与特异的糖尿病并发症相关。在转基因鼠中,AR基因的过度表达增加 了山梨醇依赖的糖尿病并发症的发生。醛糖还原酶抑制剂能改善糖尿病动物肾病的发生发展 。
  AR基因位于染色体7q35,大约18kb,包括10个外显子。Patel等检测了该基因的两个RLFP内 含子I区的PstI和3’区的BamHI多态性,在45例1型糖尿病伴DN、32例DR、38例无并发症患者之间,DN组基因型和等位基因频率与无并发症组间无显著性差异,但DR组与其余两组相比, DR组有显著增多的PstI等位基因。Ben等在香港中国人2型糖尿病中检测该基 因5’端的一个微卫星多态性后发现,该多态性仅与DR的发病相关。但在最近英国学者对白人1型糖尿病的研究中却发现该微卫星多态性与DN发病强相关。
  2.蛋白的非酶糖基化:糖尿病高血糖状态造成蛋白糖基化增加,糖基化终末代谢产物(AGEs) 随之增加。AGEs积聚引起基质结构蛋白的交联及其功能的改变,氧自由基、内皮素及一氧化 氮增加,还通过与其特异性膜受体结合促发多种细胞因子和生长因子的分泌,参与糖尿病并发症的发生。所以,编码AGEs受体的基因可能是DN发病新的候选基因,有待进一步的研究证实。
  到目前为止,尚无公认的与DN发病相关的基因,可能因为种族差异、病例选择及不同的研究方法造成不同的结果。因此,最终确定某个基因在DN发病中的作用,尚需增加样本含量、严格病例选择,采取高信息量的研究方法进行跨区域的合作研究。
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