溶瘤病毒实验在肿瘤治疗中越来越受到关注

  溶瘤病毒综合治疗已经成为肿瘤治疗的一项基本原则,但是目前尚无十分令人满意的治疗方法,因此,溶瘤病毒实验仍在不断探索新的

  溶瘤病毒综合治疗已经成为肿瘤治疗的一项基本原则,但是目前尚无十分令人满意的治疗方法,因此,溶瘤病毒实验仍在不断探索新的治疗方法。溶瘤病毒作为新的肿瘤治疗方法必须要有新的作用机制,且与目前已有的方法不存在交叉耐受。溶瘤病毒治疗就是因为拥有上述特性而在近年来的肿瘤治疗中受到越来越多的关注。溶瘤腺病毒具有宿主细胞范围广泛,可感染分裂和非分裂终末分化细胞,致病性低、基因组完全清楚,易于操作、不整合到染色体中,无插入致突变性、病毒滴度较高、易于纯化和制备等诸多优点而在病毒治疗中研究最多。但是由于腺病毒靶向肿瘤细胞特异性差及在某些细胞中转染效率低下等问题,仍需要进一步改造。在改造中主要是利用肿瘤生物学行为上的一些异常表现,或是对病毒的基因组进行缺失突变,或是以肿瘤/组织特异性启动子/增强子为“开关”对一些在病毒的生活周期中至关重要的基因进行调控,期望因而克服了腺病毒本身的不足,能够靶向肿瘤细胞增殖,杀死肿瘤细胞,而不损害正常细胞。
  目前在国际上增殖型溶瘤腺病毒以ONYX-015为研究得最早也最为成功。ONYX-015是E1B-55kD缺失的腺病毒,它利用多数人类肿瘤细胞p53功能不良而正常细胞p53阳性的特点,可以特异地杀伤p53缺失或变异的肿瘤细胞。在其联合常规化疗(5-Fu、顺铂)治疗30例复发的头颈部肿瘤患者的临床实验中,临床有效率达到了63%,这是迄今最为有效的肿瘤生物治疗之一。目前已在包括头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌等十多种肿瘤及十五个肿瘤临床中心应用。但作为单剂的治疗效果仍不佳,只有20%左右,Ⅲ期临床试验中结果也不理想。理论上,ONYX-015可以在肿瘤细胞增殖、裂解肿瘤细胞,其释放出来后又继续感染周围的肿瘤细胞,疗效可以逐步放大,直至杀灭所有肿瘤细胞。但在实际应用中由于肿瘤和病毒在生物学性状上十分复杂,其疗效影响因素众多。
  ①在肿瘤细胞中特异性增殖仍不理想。早期的实验结果表明ONYX-015在P53突变的肿瘤细胞内特异性增殖,而在野生型P53及正常细胞不增殖;但随着实验进一步深入,ONYX-015并非在所有P53突变细胞增殖,而在野生型P53细胞不增殖,它在部分P53正常的细胞中也能增殖。
  ②对肿瘤细胞作用广谱性不强,腺癌中p53功能异常的细胞只有34-70%。
  ③肿瘤内部的肿瘤细胞异质性的差异、肿瘤组织内部的出血、坏死、纤维化甚至在许多情况下还有一些正常的细胞夹杂其间(有时可达50%),均不利于病毒的扩散。
  ④在70-80%正常成人体内存在有腺病毒的中和抗体,影响病毒弥散及再感染的过程。
  ⑤转染率不够高。
  因此,我们从两方面对溶瘤腺病毒实验进一步改造。
  (1)提高病毒对肿瘤细胞的特异性和广谱性。我们选择了目前被认为是最广谱、最特异的肿瘤分子标记——端粒酶。端粒酶与肿瘤无限增殖的特性有关,在85%以上的肿瘤中为阳性(消化系恶性肿瘤细胞中80%-100%阳性),而在绝大多数的正常细胞中为阴性。人端粒酶逆转录酶(hTERT)对端粒酶的活性起着关键的调控作用。hTERT启动子只有在端粒酶阳性的细胞中有转录活性。因此,腺病毒在hTERT启动子的调控下具有在肿瘤细胞特异性增殖,而正常细胞不能增殖的能力。
  (2)以增殖腺病毒为载体携带的抗癌基因,利用基因治疗杀灭部分对病毒不敏感的肿瘤细胞,增强病毒对肿瘤的杀伤作用。
  在抗癌基因筛选中,我们选择了γ-干扰素(IFN-γ).这是由于IFN-γ具有以下优点:
  ①促进机体肿瘤监督的免疫活性,抑制癌前基因、癌基因的表达,IFN-γ自身及其诱导的巨噬细胞产生的IL-2,可诱导Thl细胞功能,增强细胞毒性T细胞的产生,从而发挥抗肿瘤效应;
  ③上调肿瘤相关抗原的表达,增加肿瘤细胞对MHC限制的CD8+细胞毒T细胞溶瘤的敏感性;
  ④可以抑制新生血管的产生,起到抑制肿瘤生长的作用;
  ⑤通过诱导Th2向Thl分化,从而减少病毒抗体产生,使病毒不仅可以通过血流弥散全身各部位肿瘤,而且使病毒可以反复使用。但在既往IFN-γ肿瘤治疗的临床试验中,其疗效并不理想。这是由于IFN-γ采用原核表达,体内半衰期短,仅为15分钟,需要给患者高半剂量反复注射方能取得一定的疗效,往往副作用严重。而我们应用增殖病毒携带Y-干扰素作为治疗基因。理论上腺病毒在hTERT启动子调控下只在端粒酶阳性的肿瘤细胞细胞中增殖,而目的基因的拷贝随着病毒的增殖得以扩增,大量表达有抗癌活性的剂量依赖型的细胞因子IFN-γ,在肿瘤局部形成高浓度,从而在不增加毒性的情况下协同腺病毒充分发挥抗肿瘤活性。
 

公众号:yshpvym

HPV并不可怕,拿出手机扫一扫二维码关注

我们一起关注它、研究它、消灭它怎么样?


相关文章
最新文章
意见反馈
如果对网站有好的建议,在浏览网站时有疑问,或是在使用过程中需要投诉,请给我们留言,或直接联系我们!悦送健康是专业的胶囊胃镜、hpv疫苗、宫颈癌疫苗提供商,提供胶囊胃镜、胶囊内镜检查、hpv疫苗接种、宫颈癌疫苗注射等服务。服务热线:400-6288-836 客服QQ:2880727188